Akcja Mafii III umiejscowiona została w otwartym świecie New Bordeaux w 1968
roku – wirtualnym odzwierciedleniu Nowego Orleanu, tętniącego życiem i pełnego
inspirowanych epoką samochodów, mody i muzyki. Lata walki w Wietnamie
utwierdziły Lincolna Claya w jednym: rodziną nie nazywa się ludzi, wśród których
się rodzimy, ale ludzi, za których jesteśmy gotowi zginąć.
Po powrocie do domu, New Bordeaux, Lincoln próbuje uciec od swojej
kryminalnej przeszłości. Wszystko zmienia się, gdy jego gangsterska rodzina
zostaje zdradzona i zamordowana przez włoską Mafię. Lincoln odbudowuje swoją
familię na gruzach starej i wypowiada otwartą wojnę odpowiedzialnym za tę
zbrodnię.